Altretamin (AT) là một trong nhiều thuốc điều trị ung thư đã được nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng thành công và đưa vào sử dụng hiệu quả trong điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú và ung thư phổi.
Đặc biệt AT được sử dụng điều trị ung thư buồng trứng tiến triển sau khi phương pháp trị liệu đầu tiên thất bại. Hiện nay hoạt chất này đang được sử dụng phổ biến trong điều trị ung thư với các biệt dược như Hexalen (US Bioscience – Mỹ), Hexastat (Pháp), Hexinawwas (Tây Ban Nha), Altretamin (Mỹ). Tuy nhiên, AT là dược chất có độ tan, tính thấm kém và hầu như không tan trong nước (độ tan trong nước ở 25 độ C là 40-50mg/lít), điều này ảnh hưởng nhiều đến khả năng hòa tan và hấp thu của dạng thuốc.
Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một hoặc hỗn hợp chất mang (carries) trơ về mặt tác dụng dược lý, được bào chế bằng phương pháp thích hợp. Hệ phân tán rắn có ưu điểm vừa cải thiện độ tan, vừa làm tăng diện tích tiếp xúc bề mặt giữa dược chất với môi trường hòa tan sau khi chất mang được hòa tan. Do đó làm tăng tốc độ giải phóng và hòa tan dược chất giúp cải thiện sinh khả dụng của thuốc một cách đáng kể.
Vừa qua, nhóm tác giả nghiên cứu Dương Quốc Toản, Trịnh Nam Trung cùng cộng sự Trường Cao đẳng Dược Phú Thọ và Học viện Quân y đã tiến hành nghiên cứu đề tài “Điều chế hệ phân tán rắn của Altretamin bằng phương pháp đun chảy”. Nghiên cứu nhằm hướng tới cải thiện độ tan và tính thấm của nguyên liệu AT. Theo tác giả nghiên cứu, nguyên liệu AT sử dụng trong nghiên cứu đạt tiêu chuẩn USP34, PEG4000, PEG6000 và các hóa chất khác đều đạt tiêu chuẩn dược.
Về thiết bị nghiên cứu gồm máy thử độ hòa tan (Logan UDT-804-8-Mỹ), máy đo quang phổ UV VIS (Shimadzu 1800-Nhật), bể rung siêu âm (Elma S100/H- Đức), bể đun cách thủy (Memmert WNB-14 – Đức), tủ sấy chân không (Labtech LVO 2040 – Hàn Quốc), máy đo quang phổ hồng ngoại (Shimadzu IR Affinity 1 – Nhật), máy phân tích nhiệt vi sai (Mettler Toledo – Thụy Sĩ), máy đo nhiễu xạ tia X (Brucker D8 Advane – Đức), máy đo pH (Mettler Toledo – Thụy Sĩ) và các thiết bị, dụng cụ khác đạt tiêu chuẩn.
Phương pháp nghiên cứu, bào chế hệ phân tán rắn AT bằng phương pháp đun chảy. Tiến hành cân chất mang cho vào cốc sứ, đun cách thủy cho chảy lỏng hoàn toàn, thêm altretamin vào vừa đun vừa khuấy ở nhiệt độ khoảng 70 độ C cho đến khi tan hết, thu được dung dịch trong suốt. Làm nguội nhanh bằng nước đá, đồng thời khuấy liên tục cho tới khi hỗn hợp đông đặc. Để cho hệ ổn định trong bình hút ẩm khoảng 24 giờ, nghiền mịn, rây qua rây số 315. Bảo quản trong lọ thủy tinh, nút kín.
Sử dụng chất mang PEG 4000 và PEG 6000 với tỷ lệ khác nhau, ngoài ra tiến hành khảo sát các chất làm tăng độ tan và tính thấm. Điều chế hỗn hợp vật lý (HHVL), nghiền mịn riêng AT và chất mang. Trộn đều AT với chất mang thành khối bột kép theo nguyên tắc đồng lượng, cho hỗn hợp qua rây số 315 để hỗn hợp đồng nhất. Để hỗn hợp ổn định trong bình hút ẩm khoảng 24 giờ. Bảo quản trong lọ thủy tinh, nút kín.
Đánh giá một số tính chất của hệ phân tán rắn dựa vào đánh giá độ tan, đánh giá độ hòa tan, phổ X-Ray và Nhiệt vi sai.
Theo tác giả nghiên cứu, kết quả cho thấy khi chế tạo HPTR với chất mang là PEG 40000, PEG 6000 bằng phương pháp đun chảy đã cải thiện được độ hòa tan của AT so với nguyên liệu và hỗn hợp vật lý. Sau 60 phút lượng dược chất hòa tan trong HPTR với PEG 4000 đạt 30,94%, trong HPTR với PEG 6000 đạt 55,28% so với 17,09% của nguyên liệu, 19,09% (HHVL với PEG 4000) và 19,81% (HHVL với PEG 6000). Trong hai chất mang được sử dụng bào chế HPTR của AT bằng phương pháp đun chảy thì PEG 6000 làm cho mức độ cải thiện về độ tan cũng như độ hòa tan cùa AT tốt hơn so với PEG 4000. Vì vậy, trong nghiên cứu này chúng tôi chọn PEG 6000 làm chất mang để điều chế HPTR của AT.
Về kết quả nghiên cứu ảnh hưởng khi sử dụng Tween 80 để làm tăng độ tan và tính thấm độ hòa tan của dược chất đã được cải thiện đáng kể so với nguyên liệu và HPTR không có chất làm tăng độ tan (CT5). Sau 5 phút dược chất hòa tan được xấp xỉ 50% và sau 20 phút dược chất hòa tan gần như bão hòa. Như vậy, có thể thấy khi sử dụng Tween 80 với tỷ lệ 0,5-1,0% đã cải thiện được độ hòa tan của AT trong HPTR. Với Natrilauryl sulfat thêm vào HPTR cũng làm tăng nhanh hòa tan của AT trong HPTR. Với nồng độ sử dụng từ 0,5-1,0% sau 5 phút tốc độ hòa tan dược chất đã đạt 45,53% và 50,28% gấp khoảng 2 lần so với mẫu HPTR không có Natrilauryl sulfat và gấp khoảng 22-25 lần so với nguyên liệu ban đầu. Như vậy có thể thấy, khi sử dụng chất làm tăng độ tan và tính thấm trong điều chế HPTR đã làm cải thiện đáng kể độ hòa tan cũng như tốc hòa tan của AT. Tuy nhiên, việc sử dụng các chất diện hoạt quá nhiều có thể gây ra các tương kỵ hoặc kích ứng đường tiêu hóa khi sử dụng, nên nồng độ chất diện hoạt sử dụng càng thấp mà vẫn cải thiện được độ tan thì càng tốt. Vì vậy, nhóm nghiên cứu lựa chọn Tween hoặc Natrilauryl sulfat với tỷ lệ 0,5% để điều chế HPTR góp phần làm cải thiện độ tan cũng như tốc độ hòa tan cùa AT. Tuy nhiên, Natrilaurylsulfat là chất diện hoạt ion hóa có khả năng gây kích ứng cao và dễ xảy ra tương kỵ hơn. Nên trong nghiên cứu này nhóm nghiên cứu lựa chọn Tween 80 với nồng độ 0,5% làm chất tăng độ tan cho Altretamin trong HPTR.
Tác giả Dương Quốc Toản đã có kết luận nghiên cứu điều chế được HPTR chứa Altretamin bằng phương pháp đun chảy sử dụng chất mang là PEG 6000. Kết quả khảo sát lựa chọn thành phần chất mang và chất làm tăng độ tan của dược chất trong HPTR cho thấy: với HPTR chứa mang PEG 6000 với tỷ lệ 1:1 (so với dược chất), bổ sung0,5% Tween 80 độ tan của Atretamin đã tăng gấp 3,28 lần so với nguyên liệu ban đầu. Tốc độ giải phóng dược chất đã cải thiện đáng kể sau 5 phút đạt 45,51% và sau 60 phút đạt 62,05% so với 3,28% và 17,09% của nguyên liệu AT. Như vậy có thể sử dụng HPTR của AT điều chế bằng phương pháp đun chảy với chất mang PEG 6000 dùng trong bào chế các dạng thuốc chứa Altretaminh góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của Altretamin.
Hồng Sơn